L'histoire est celle de deux frères, Dean (le grand frère) et Sam (le petit frère) Winchester.
Alors Dean avait 6 ans et 4 mois , leur mère est tué par un démon sous les yeux du plus agé de Sam. Les 2 frères et leur père décident de régler leur compte à toutes les créatures maléfiques des environs et de traquer celle qui a tué leur mère et épouse.
22 ans après l'incident, Sam habite avec sa petite amie et refuse de renouer avec son passé de "traqueur de démons" tandis que Dean et son père continuent leur guerre. Mais ce dernier disparaît lors d'une enquête. Dean rejoint Sam mais celui-ci refuse de l'aider. Tout change lorsque Jessica, sa copine, est tuée par la même créature qui a assassiné leur mère...Ils parcourent les Etats-Unis pour se venger....

